Tisztséget 1918.10.28-ig töltötte be. Tanulmányait a pesti tudományegyetemen végezte, ahol 1870-ben jogi doktori oklevelet szerzett. Pályafutását segédfogalmazóként kezdte a Pénzügyminisztériumban, 1874-ben miniszteri fogalmazóvá nevezték ki. 1877-ben pénzügyi jogból magántanári képesítést szerzett. Tehetségének és kiváló pénzügyi szakismereteinek köszönhetően 1879-ben az elnöki osztály vezetésével bízták meg miniszteri titkárként. 1881-ben miniszteri osztálytanácsos, 1884-ben miniszteri tanácsos lett.

Pénzügyi, közgazdasági kérdésekben, államhitel-, vasúti és költségvetési ügyekben gyakran képviselte a Pénzügyminisztériumot. 1887-ben kinevezték pénzügyminiszteri államtitkárrá, jelentős szerepe volt az államadósságok rendezésében, valamint a cukor-, szesz- és fogyasztási adókról, a dohányjövedékről és a regálé megváltásáról szóló törvényjavaslatok előkészítésében. Az 1887. évi választásokon a Szabadelvű Párt programjával a nagybányai választókerület képviselője lett. 1889. áprilisában megkapta a pénzügyminiszteri tárcát, amelyet Tisza Kálmán bukása után, a Szapáry-kormányban is megtartott. Gróf Szapáry Gyula lemondása után, 1892.11.19-én nevezték ki először miniszterelnöknek.

Első kormányzása alatt helyreállította az államháztartás egyensúlyát, újjászervezte a pénzügyi közigazgatást, átalakította a pénz- és adórendszert. A mindenkire kiterjedő kereseti adót eltörölte, helyette a progresszivitásra épülő jövedelemadót vezette be. Gazdaságpolitikája eredményeként felgyorsultak a millenniumi előkészületek, Budapesten és a nagyobb vidéki városokban fejlődött az infrastruktúra. Az agrárágazat problémáit azonban figyelmen kívül hagyta, a nemzetiségekkel szemben erőszakos eszközökkel lépett fel. Amikor a főrendiház elvetette a polgári házassági törvényjavaslatát, 1894.06.01-jén benyújtotta kormánya lemondását, de június 9-én ismét ő lett a miniszterelnök, és - az izraelita vallás egyenjogúságáról és a vallás szabad gyakorlásáról szóló törvényjavaslatok kivételével - keresztülvitte egyházpolitikai reformjavaslatait. December 24-én ismét benyújtotta lemondását, majd 1895.01.14-én távozott tisztségéből.

1896.11.30-án az újonnan felállított Közigazgatási Bíróság elnöke és hivatalánál fogva a főrendiház tagja lett, de a napi politikától távol maradt. 1896-tól 1918-ig az Országos Ipartanács elnöki tisztségét is betöltötte. 1906.04.08-án báró Fejérváry Géza darabontkormányának tarthatatlansága után ismét miniszterelnökké nevezték ki a koalíciós kormány élére, valamint a pénzügyi tárcát és rövid ideig a honvédelmi, a horvát-szlavón-dalmát tárca nélküli és az igazságügy-miniszteri tisztséget is betöltötte. Második kormányzása alatt az ipar és a mezőgazdaság érdekeit egyaránt érvényesítette. A parlament ekkor fogadta el Darányi Ignác "derestörvényét" és az iskolatörvényt (Lex Apponyi), amely gróf Apponyi Albert nevéhez fűződött. Nemzeti programjának részeként önálló jegybank felállítását tűzte ki célul. Több hónapos egyeztető tárgyalások után Ferenc József nem volt hajlandó engedni, így a Wekerle-kormány 1909.09.28-án ismét lemondott. Végül 1910.01.17-én távozott tisztségéből és visszavonult a politikai élettől.

1914-ben a Magyar Tudományos Akadémia igazgató, 1918-ban tiszteleti tagjává választották. Az I. világháború miatti általános válság közepette, IV. Károly 1917.08.20-án ismét kinevezte a kormány élére, így harmadszor is betöltötte a miniszterelnöki tisztséget, a magyar történelemben egyedülálló módon. E mellett ismét pénzügyminiszter, földművelésügyi miniszter és belügyminiszter is volt egy rövid ideig. Az egyre válságosabb helyzetben többször is felajánlotta lemondását, de IV. Károly nem fogadta el. 1918. október végére már a közeledő összeomlás jelei mutatkoztak, forradalmi jelenetekre került sor a képviselőházban, így beadta lemondását és kormányával együtt távozott a hatalomból.

A Tanácsköztársaság idején letartóztatták, és túszként őrizetben tartották a kőbányai gyűjtőfogházban, majd a budapesti Park Szanatóriumban. A forradalmak után már nem vállalt politikai szerepet, 1920-ban az Országos Közművelődési Tanács, 1921-ben a Pénzügyi Tanács elnöke volt. 1891-ben megkapta a valóságos belső titkos tanácsosi címet, 1907-ben a Szent István-rend nagykeresztjét.