1848. november 14-én született. Családja Württembergből származott, apja Lamberg gróf móri gazdatisztje volt. Budapesten szerzett jogi diplomát, majd külföldi tanulmányutat tett. 1870-től dolgozott a Pénzügyminisztériumban, 1886-tól államtitkárként, egy év múlva képviselővé választották. 1889-től Tisza Kálmán és Szapáry Gyula kormányában pénzügyminiszter volt, ő szervezte át a pénzügyi igazgatást, vezette be a fogyasztási adót, a dohányjövedéket, s a progresszív adózásnak köszönhetően megtöbbszörözte az állam bevételeit.

Szapáry lemondása után, 1892-ben I. Ferenc József őt nevezte ki kormányfőnek. Wekerle hivatali ideje alatt megteremtette az államháztartás egyensúlyát, és megszervezte az áttérést az aranyalapú koronára. Több, az államot és az egyházat elválasztó, liberális egyházpolitikai törvény bevezetését is javasolta, így az új házassági és konfesszionális (a felekezetek jogállását szabályozó) jog, a kötelező polgári házasság, az állami anyakönyvvezetés, a zsidó felekezet befogadása, és a vallás szabad gyakorlata tárgyában.

A polgári házasság tervezetét a képviselőház ugyan megszavazta, de azt a főrendiház elvetette, ezért Wekerle lemondott. Az utódául kijelölt Khuen-Héderváry Károly azonban nem tudott kormányt alakítani, így hamarosan megint ő került a kabinet élére. Most már sikerült az egyházpolitikai reformtörvényeket elfogadtatnia, de ezek uralkodói szentesítése fejében 1895-ben ismét mennie kellett.

1906-ban lett újra miniszterelnök, ezzel egy időben pénzügyminiszter és egy ideig honvédelmi, illetve igazságügyi miniszter is volt. 1910-ig tartó hivatali ideje alatt született törvény az ipar fejlesztéséről, a munkásbiztosításról és újabb adóreformokat léptettek életbe. A Közmunkatanács elnökeként Wekerle indította el a kispesti munkás- és tisztviselőtelep építését, amelyet később róla neveztek el. A nemzeti bank ügyében külön osztrák és magyar jegybankot javasolt, de mivel ez nem valósult meg, újfent lemondott.

Harmadszor is kormányfővé nevezték ki, a súlyosan beteg politikus IV. Károly király felkérésére vállalta a megbízatást. 1917. augusztus 20-tól 1918. október 31-ig vezette a kormányt, de a Monarchia felbomlását minden erőfeszítése ellenére sem tudta megakadályozni. Politikai pályafutása ezzel véget ért, 1919 után már csak gazdasági téren tevékenykedett, s 1921. augusztus 26-án hunyt el.