Nagy múltú zenészcsalád nyolcadik gyermeke volt, első zeneóráit apjától kapta. Tízévesen maradt árván, ettől kezdve legidősebb bátyja nevelte, az általa túl nehéznek ítélt kottákat éjszakánként, holdfénynél másolta magának. Szépen csengő szoprán hangja révén kerülhetett gimnáziumba, amikor hangja mutálni kezdett, szükség esetén hegedült vagy orgonált, és megtanulta az orgonaépítés művészetét.
Tanulmányait követően számos városban működött orgonistaként és karmesterként, és a népes Bach-famíliából ő tett szert a legnagyobb hírnévre. 1707-ben Mühlhausenben születtek első kantátái, és talán legismertebb műve, a d-moll toccata és fúga.
A weimari időszakra (1708–1717) esett első nagy alkotó periódusa: itt írta számos orgonaművét, valamint kantátáját, és itt kezdett tanítani. A nagyherceg annyira megkedvelte, hogy amikor Bachot Köthenbe hívták, csak négyhetes szobafogság után engedte el.

Köthenben írta zenekari szvitjeit, csembaló- és hegedűversenyeinek többségét, a Das Wohltemperierte Klavier első darabjait, és a brandenburgi őrgróf megrendelésére a hat Brandenburgi versenyt (A kottákat a megrendelő korai halála miatt sokáig csomagolópapírnak adták el, és csak véletlenül menekültek meg, amikor egy szakértőhöz kerültek).
Bach 1723-ban nyerte el a lipcsei Tamás-templom kántori és zeneigazgatói állását, de csak több jelölt visszalépése után – a helyi tanács úgy értékelte, hogy a legkülönb helyett a középszerrel kellett megelégedniük.
Felettesei sem művészetét, sem zsenialitását nem értették és nem értékelték, helyzete csak évek múlva rendeződött. Iskolai és templomi munkája mellett 1729-ben átvette a Collegium Musicum vezetését is, ami még az ő rendkívüli teherbírását is próbára tette.
Hetente kellett új kantátákat írnia, emellett egyházi és világi zenék sorát komponálta, köztük a János- és a Máté-passiót, a monumentális h-moll misét, a Karácsonyi oratóriumot, a Kávé- és a Parasztkantátát, a Goldberg-variációkat (a cím a darab előadója, Bach egyik tehetséges tanítványának nevét őrzi).
Az 1740-es évektől sokat utazott Nagy Frigyes porosz király potsdami udvarába, ahol fia, Carl Philipp Emanuel szolgált udvari zenészként; itt született a Musikalischer Opfer ciklus a király által feladott témákra. Élete utolsó éveiben cukorbetegségével összefüggő szembaj kínozta, a befejezetlenül maradt A fúga művészetét már csaknem vakon komponálta.

A hangszeres polifónia utolsó mestere, a barokk zene egyik legnagyobb óriása 1750. július 28-án halt meg Lipcsében. Két házasságából húsz gyermeke született, közülük több hozzá hasonlóan a zenei pályát választotta. Halálát követően több műve elveszett, egy időre őt is elfeledték, és csak Mendelssohn „fedezte fel”.
Bach az opera kivételével minden műfajban alkotott, kedvencei a korálok, a kánonok és a fúgák voltak. Munkásságának hatása felmérhetetlen, a nevéből adódó B-A-C-H motívumot többen is feldolgozták. A műveinek azonosítására szolgáló BWV (Bach Werke Verzeichnis) jegyzék több mint ezer tételre terjed ki. A szerénységéről ismert zenei zseni titkának a szorgalmat tartotta, és úgy vélte: bárki viheti annyira mint ő, ha kitartóan gyakorol.