Az előbb erdésznek, majd közgazdásznak készülő Zenthe négy szemesztert elvégzett a közgazdaságtudományi egyetemen (amely akkoriban a Királyi József nádor Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem részeként működött), végül mégis átjelentkezett a Színművészeti Akadémiára.
A háború miatt végül itt is félbehagyta tanulmányait, 1945-ben pedig a Pécsi Nemzeti Színházhoz szerződött, és nem tért vissza az egyetemre.
A Győri Kisfaludy Színház (ma a Győri Nemzeti Színház) és a debreceni Csokonai Színház után 1952-től haláláig a budapesti Madách Színház társulatának tagja volt. Jóképűségének köszönhetően elsősorban romantikus szerepeket kapott, azonban kivételes humora miatt karakterszerepekben is bővelkedett.
A Magyar Rádió 1959-ben indult, A Szabó család című szappanoperájához (amely egyébként Európa leghosszabb életű rádiós családregénye volt) már elismert színészként csatlakozott előbb Tibor, majd Kárpáti Zoltán szerepében.
Első filmszerepét 1953-ban kapta, Nagysándor József honvédtábornokot, későbbi aradi vértanút alakította a Feltámadott a tenger című történelmi filmben. Az 1950-es évek másik nagy történelmi filmjében, a Rákóczi hadnagyában már jelentősebb szerepet kapott, a későbbiekben nagy hasznát vette az itt elsajátított lovaglótudásnak.
A filmvásznon sem maradtak el azonban a romantikusabb szerepek: a 2x2 néha 5, a Mese a 12 találatról, a Kölyök, illetve a Fapados szerelem című filmekben ismét sármja biztosította a sikert.
Az 1960-as években a televízióban is bemutatkozott A Tenkes kapitányának főszerepében, az évtized során számos tovább sorozatban játszott (Tüskevár, Princ, a katona, Bors), jellemzően karakteresebb szerepeket.
1983-ban a magyar-német koprodukcióban készült Jób lázadása című filmben szerepelt, amelyet Oscar-díjra is jelöltek. Az 1987-ben indult teleregényben, a Szomszédokban állandó szereplővé vált az idős taxisofőr Taki bácsiként, akit a sorozat 1999-es befejezéséig alakított.
Zenthe Ferenc 1954-ben és 1968-ban elnyerte a Jászai Mari-díjat, 1975-ben az érdemes művész, 1989-ben a kiváló művész címmel tüntették ki. 1997-ben megkapta a Kossuth-díjat, 2003-ban szülővárosa, Salgótarján díszpolgára lett, 2005-ben pedig a Nemzet Színészévé választották.
Első feleségével, Oláh Katalin tornásznővel még a Pécsen töltött években ismerkedett meg, fiuk, a „Golyónak” becézett, szintén a színészi pályára lépő Ferenc 1954-ben született.
Hitvese korai, 1983-as halála igencsak megrendítette, azonban 1986-ban ismét rátalált a szerelem, és újra megházasodott. Második feleségével, Gizellával visszavonultan töltötte utolsó éveit a Pest megyei Remeteszőlősön. 2006. július 30-án, 86 évesen hunyt el tüdőgyulladásban Budapesten. 2012 óta színház viseli a nevét szülővárosában, Salgótarjánban. Múlt-kor