Domingo de Guzmán néven látta meg a napvilágot a kasztíliai Caleruegában, jómódú családban. Húszéves alig múlt, amikor a Spanyolországot sújtó éhínség idején ruháit, ingóságait, sőt még értékes kéziratait is eladta, és a pénzt az éhezők között osztotta szét. Teológiai tanulmányai után, 1196-ban szentelték pappá, később kanonok, majd perjel lett. III. Ince pápa 1206-ban Diego de Azevedo osmai püspökkel a dél-franciaországi katarok és albigensek térítésére küldte. Ők a korábbi, pompás ruhákba öltözött, hatalmukat fitogtató küldöttekkel szemben krisztusi szegénységben járták a vidéket, prédikáltak és vallási vitákat folytattak, életpéldájukkal akarták megtéríteni az eretnekeket.

Társának halála után Domonkos Prouille-ben házat alapított katolikus leányok nevelésére, amelyből hamarosan zárda, az első domonkos apácakolostor lett. Amikor 1208-ban megindult az albigensek elleni keresztes háború, Domonkos egyik fő segítője lett a hadjárat katonai irányítójának, Simon de Monfort-nak. Ő vezette az eretnekek feletti bíráskodást: azokat, akik nem voltak hajlandók megtérni, máglyahalálra ítélték, vagyonukat elkobozták. 1214-ben Toulouse polgárai három házat adományoztak Domonkosnak, aki a következő évben hat társával közösséget alapított, és Foulques toulouse-i püspöktől megkapta az engedélyt a prédikálásra. Domonkos és társai kolduló vándorprédikátorok voltak, akik életükkel és igehirdetésükkel akartak tanúságot tenni Krisztusról. A legenda szerint Domonkos gyakran koplalt, a legrongyosabb ruhákban és mezítláb járt, és sosem engedte meg magának az ágy kényelmét.

Domonkos 1215-ben megjelent a IV. lateráni zsinaton, amely úgy határozott, hogy újabb szerzetesrendet már nem lehet alapítani, az új kolostoroknak a már meglévő szerzetek regulái közül kell valamelyiket magukévá tenniük. Domonkos a ferences rendet is jóváhagyó III. Ince pápa szolgálatára ajánlotta fel magát és a prédikátorok megalakítani kívánt rendjét. A pápa azt tanácsolta neki, hogy válasszon a szerzetesi regulák közül, a püspöktől kérjen templomot, és megkapják jóváhagyását. Domonkos és társai az Ágoston-regula mellett döntöttek, 1216-ban megkapták a toulouse-i Szent Romanus-templomot, és az év decemberében az új pápa, III. Honorius szentesítette a prédikáló és kolduló rendet. Ezzel megszületett az Ordo Fratrum Praedicatorum (rövidítve OP), azaz a Prédikátor Testvérek Rendje, közismert nevén a domonkosok szerzetesi közössége.

A következő évek a térítői tevékenység különböző vidékekre kiterjesztésével, a rend szervezeti egységeinek, konventjeinek és kolostorainak felállításával teltek. A domonkos rend 1220. májusi első bolognai generális káptalanja elfogadta a koldulórendi alkotmányt, amelynek értelmében a rendnek nem lehet ingatlanvagyona a konvent épületén és kertjén kívül, a felszentelt papok szerzetesi fogadalom szerint élnek, és teljesen a tanulásnak, a prédikálásnak és a lelkek mentésének szentelik magukat.

Rendjét szervezve Domonkos pápai megbízásokat teljesített, prédikált, térített. Állandó székhelye Bologna volt, ahol a rend első két generális káptalanját is tartották. Rómában is gyakran megfordult, ahol a rend a pápától megkapta a Santa Sabina-bazilikát. A megfáradt, beteg Domonkos 1221. augusztus 6-án halt meg Bolognában, sírja az ottani, róla elnevezett bazilika egyik kápolnájában található. A rendalapítót 1234. július 3-án avatta szentté IX. Gergely pápa. Ünnepét augusztus 8-án tartja a katolikus egyház, ő a Dominikai Köztársaság és a csillagászok védőszentje.